近年来，随着微生物组学研究的深入发展，肠道微生物群（Gut Microbiota）作为人体最庞大、最复杂的微生物生态系统之一，其与健康和疾病之间的关系日益受到科学界的关注。然而，尽管肠道微生物群在个体健康中的关键作用已被广泛认可，但其对跨代健康的影响机制仍是一个尚未完全解开的谜团。跨代健康（Transgenerational Health）是指环境因素通过生殖细胞传递给后代，进而影响后代健康状态的现象。这一现象在进化生物学、表观遗传学及环境健康科学等领域中均具有重要意义。
在生育健康领域，传统观点主要聚焦于遗传因素对后代健康的影响，而近年来越来越多的证据表明，环境因素同样能在不改变DNA序列的情况下，通过表观遗传修饰等方式影响后代的生理和病理过程。肠道微生物群作为环境因素与宿主交互的关键节点，其动态变化可能通过直接或间接途径影响生殖细胞的表观遗传状态，进而在跨代间传递健康或疾病风险。
2024年5月，罗马欧洲生物信息研究所（EMBL）的Hackett团队与海德堡EMBL的Bork和Zimmermann团队合作在著名期刊《Nature》上发表题为“Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness”的研究文章，该研究深入探讨了父代肠道微生物群在跨代健康中的作用，分析了父代小鼠生殖系统对肠道微生物群扰动的动态响应。
该研究首先通过给雄性小鼠注射非吸收性抗生素（nABX）以诱导其肠道微生物群失调。随后，让肠道菌群失调的雄鼠与未处理的雌性小鼠进行交配，分析子代（F1代）的出生体重、生长发育、生存率以及相关的生理指标。结果显示这种低出生体重的现象在F1代的整个发育过程中持续存在，还发现肠道菌群失调的父代小鼠所生的子代中出现了一种主要但只有部分基因外显的产后表型——严重生长抑制（SGR），且SGR后代的生长速度明显减慢，出生后的死亡率显著增加。这表明父代肠道微生物群的扰动对子代体重具有长期影响，还增加了其生长受限和早夭的风险。此外，通过分子水平上的分析，发现肠道菌群失调的雄性小鼠睾丸质量减小并发生结构性变化，同时睾丸内代谢物谱和激素信号传导也发生显著改变。这表明存在一个可调节的“肠道-生殖系轴”，该轴对环境暴露非常敏感，并通过影响生殖细胞的功能来传递健康或疾病风险。研究还发现，肠道菌群失调的父代小鼠所生的子代中，胎盘缺陷发生得更为频繁。这些有缺陷的胎盘表现出血管化不良和生长减弱等特征，与人类常见的妊娠并发症——先兆子痫相似，这种胎盘功能障碍进一步加剧了子代的生长受限和死亡率增加。此外，还评估了父代肠道微生物群恢复后的子代健康状态，以验证肠道微生物群扰动对子代健康影响的可逆性。结果显示父代肠道微生物群扰动的影响是可逆的，当停用抗生素后，父代小鼠的肠道微生物群逐渐恢复至正常状态，此时其与未处理的雌性小鼠交配所生的子代在出生体重、生长发育和生存率等方面均表现正常。这表明通过调节肠道微生物群的平衡，可以在一定程度上预防或减轻父代肠道微生物群扰动对子代健康的负面影响。
总之，该研究揭示了父代肠道微生物群扰动对子代健康的深远影响及其潜在机制，发现肠道微生物群作为宿主与环境交互的重要界面，在跨代健康中扮演着关键角色。未来的研究将进一步揭示肠道微生物群与生殖健康之间的复杂关系，为预防和改善子代健康、提高生育质量提供新的思路和方法。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07336-w