立秋已过，末伏将至，气温依旧“居高不下”。峰哥这里晴雨相间，夏日的酷热盼来雨水，却带来更为难耐的湿热，简直就是“蒸桑拿”的节奏。令人心情沉闷、烦躁焦虑，这或许便是“情绪中暑”。实际上，科学家们也在深入探究这一现象。
暨南大学的研究人员在Nature communications（中科院一区TOP，IF=14.7）上发表了这样一篇论文，或许能为我们解惑。该研究基于微生物组和代谢组学，探讨了湿热环境对小鼠行为焦虑的影响，而肠道菌群和胆汁酸代谢变化与神经炎症之间又有怎样的联系呢？
1.气候和环境变化威胁人类心理健康，焦虑障碍是最普遍的神经精神障碍之一，但气候（如温度和湿度）变化导致神经精神障碍的机制仍很大程度上未知。
2.肠道微生物群通过肠道-大脑轴与中枢神经系统紧密互动，在环境变化驱动的疾病中起着重要作用，解码特定环境条件下肠道微生物群的特征有助于开发神经精神障碍的治疗策略。
3.肠道微生物群被认为是参与宿主代谢物产生和代谢调节的“代谢器官”，其与胆汁酸代谢的相互作用已被广泛报道，胆汁酸作为关键信号分子在肠道和中枢神经系统之间的通信中起作用，调节大脑中的神经炎症和突触可塑性。
动物实验：将成年雄性小鼠随机分为正常环境组（NC组，22-24°C，45-55%湿度）和湿热环境组（HHE组，31-33°C，91-95%湿度），进行45天的条件饲养，随后进行一系列行为测试、电生理记录、神经递质表达分析、神经炎症和皮层改变基因的筛选。同时，对小鼠粪便样本进行16S rRNA测序和质谱分析，以研究肠道微生物群和代谢物的变化，并通过粪便微生物群移植（FMT）在无菌小鼠中进一步评估其对神经疾病的贡献，以及通过益生菌给药来验证其治疗效果。
人体样本研究：收集男性人类受试者在不同湿度和温度环境下（阶段1：22-25°C，30-60%湿度；阶段2：32-35°C，90-95%湿度）的血清和粪便样本，进行16S rRNA基因测序和相关分析。 
1.湿热环境对小鼠行为和神经生理的影响
长期处于湿热环境（HHE）的雄性小鼠在旷场测试中穿越中央区域的时间减少，在高架十字迷宫测试中在开放臂的时间减少，表现出焦虑样行为。电生理记录显示，HHE组小鼠皮层锥体神经元的自发兴奋性突触后电流（sEPSC）频率显著增加，而sEPSC幅度和抑制性突触后电流（sIPSC）的频率与幅度无明显变化，提示E/I比值增加。免疫染色和Western blot结果表明，HHE组小鼠皮层中vGlut1表达增加，这与sEPSC频率的增加相一致。这些结果表明，湿热环境导致小鼠焦虑样行为和皮层E/I失衡。
2.湿热环境对小鼠肠道微生物群和代谢物的影响
与正常环境（NC）组相比，HHE组小鼠体重减轻，盲肠大小减小。16S rRNA测序分析显示，HHE组小鼠肠道微生物群的多样性发生改变，乳酸菌属（如Lactobacillus murinus）等多种益生菌减少，而某些细菌的丰度增加。代谢组学分析表明，血清中多种代谢物的表达发生变化，其中次级胆汁酸（如lithocholic acid，LCA）等胆汁酸水平显著升高。此外，肠道细菌门丰度也发生变化，Firmicutes减少，Bacteroidetes增加。人体样本研究显示，在湿热季节，Lactobacillus murinus丰度降低，血清LCA浓度增加。这些结果表明，湿热环境导致小鼠肠道微生物群失调和相关代谢物异常。 
3.粪便微生物群移植对GF小鼠的影响
接受HHE组小鼠粪便微生物群移植的GF小鼠（GF-HHE组）重现了HHE组小鼠的肠道微生物群改变，包括Lactobacillus murinus、Lactobacillus intestinalis、Lactobacillus reuteri和Akkermansia muciniphila等细菌的丰度变化。GF-HHE组小鼠表现出焦虑样行为，在旷场测试和高架十字迷宫测试中的行为与HHE组小鼠相似。电生理记录显示，GF-HHE组小鼠皮层锥体神经元的sEPSC频率增加，E/I失衡。此外，血清LCA水平也显著升高。这些结果表明，来自HHE小鼠的粪便微生物群足以驱动GF小鼠锥体神经元的E/I失衡和焦虑样行为的发生。 
4.湿热环境对小鼠肠道和血脑屏障（BBB）以及神经炎症的影响
HHE组和GF-HHE组小鼠肠道屏障通透性增加，表现为紧密连接蛋白（claudin-1和ZO-1）表达降低，血清FD4水平升高。炎症因子（如G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IL-1b、IL-6、IL-9、IL-17A、KC和TNF-α）在血清中显著上调，肠道结构萎缩，绒毛高度降低。BBB通透性也增加，Evans blue染色显示HHE组和GF-HHE组小鼠脑中有Evans blue染料渗入。脑组织中炎症因子（如IFN-γ和TNF-α）表达增加，小胶质细胞活化，微胶质细胞-神经元相互作用增强。这些结果表明，湿热环境导致小鼠肠道和BBB损伤以及神经炎症激活。 
5.PI3K/AKT/NF-κB信号在HHE组和GF-HHE组小鼠大脑中的变化
RNA测序和相关分析表明，与NC组相比，HHE组小鼠大脑中许多与炎症相关信号通路的基因表达发生改变，PI3K-AKT通路等排名靠前。Western blot和RT-PCR结果显示，HHE组小鼠大脑中PI3K、AKT和NF-κB的磷酸化水平以及mRNA表达增加。GF-HHE组小鼠也出现类似的变化，且LCA水平与PI3K和AKT的磷酸化呈正相关。此外，C-X-C基序趋化因子配体1（Cxcl1）和C-X-C基序趋化因子受体2（Cxcr2）的mRNA水平也增加。这些结果表明，PI3K/AKT/NF-κB信号在HHE组和GF-HHE组小鼠大脑中增强。 
6.Lactobacillus murinus给药对HHE组小鼠的影响
给HHE组小鼠施用Lactobacillus murinus后，小鼠的肠道微生物群多样性得到恢复，Lactobacillus murinus和Lactobacillus reuteri的丰度增加，Firmicutes和Actinobacteria等具有高胆汁盐水解酶活性的菌群丰度也恢复。血清中LCA水平降低，粪便中LCA水平增加。焦虑样行为得到缓解，在旷场测试和高架十字迷宫测试中的表现改善，TNF-α表达降低。电生理记录显示，sEPSC频率恢复正常，与NC组相当，sEPSC幅度和sIPSC频率与幅度无明显变化。Western blot结果表明，PI3K、AKT和NF-κB的磷酸化水平降低，与NC组相当。这些结果表明，Lactobacillus murinus给药可以逆转HHE组小鼠的异常。
结论
本研究通过微生物组+代谢组的方法发现，表明湿热环境会导致小鼠焦虑样行为，其机制包括肠道微生物群失调、胆汁酸代谢异常、神经炎症以及PI3K/AKT/NF-κB信号增强等。为理解湿热环境对心理健康的影响及开发干预策略提供了依据。